TANULMÁNYOK
DR. MIKLÓ KATALIN
Az újdonság kérdésének megítélése - gyógyszerkémiai jogesetek
Az izomerek újdonságának és szabadalmazhatóságának megítélése*
1. Bevezetés
2. A Contergan-botrány kémiai magyarázata
3. Az izomerek újdonságának megítélése
4. Összefoglalás
Irodalom
1. Bevezetés
A gyógyszeripari kutatás egyik legnagyobb mélypontját jelentette az 1950-es években kitört és - az áldozatokat tekintve - máig is húzódó, Contergan-botrányként elhíresült eset.
A talidomid nevű hatóanyagot tartalmazó Contergant - mint enhye szedatívumot - 1957. október 1-jén hozták először forgalomba Németországban. A gyógyszergyártó cég úgy vélte, hogy ez a gyógyszer megvalósítja a nyugtatókkal szembeni azon követelményt, hogy nincsenek mellékhatásai, sőt a halálos dózisa olyan nagy, hogy még nagy menynyiségű gyógyszer bevételével sem lehet öngyilkosságot elkövetni. Használatát olyan biztonságosnak ítélték, hogy a gyártó cég a gyógyszert terhes anyák esetében is alkalmazhatónak minősítette. Világszerte hamarosan terhes anyák ezreinek írták fel ezt az enyhe nyugtatót, ám akkor még senki sem sejthette azt, ami ezután következett.
Az 50-es évek végén ugyanis szörnyű fejlődési rendellenességekkel világrajövő gyermekek születtek, akiknek a végtagjai torz módon fejlődtek ki. Természetesen nem derült ki azonnal, hogy a rendellenességeknek közös gyökerük van: mindegyik gyermek édesanyja terhessége alatt Contergant szedett.
A felismerést követően - 1961-ben - a gyártó cég kivonta a forgalomból a Contergant.
Abban az időben a gyógyszervizsgálati módszerek jóval fejletlenebbek voltak, mint napjainkban: a legtöbb országban a gyógyszergyártókat nem kötelezték farmakológiai vizsgálati eredmények csatolására a gyógyszer-engedélyezési eljárások során.
Bár az akkoriban szokásos hatásvizsgálatokat elvégezték a Contergannal is, azok mégsem derítettek fényt a gyógyszer súlyos teratogén hatására. A Contergan farmakológiai vizsgálatát ugyanis csak rágcsálókon végezték el, amelyek szervezetében a gyógyszer egészen másképpen metabolizálódik, mint az emberekében. Később elvégezték a teszteket nyulakon és majmokon is, amelyek ugyanazon borzalmas mellékhatásokat igazolták, mint amilyeneket embereken észleltek.
2. A Contergan-botrány kémiai magyarázata
2.1. A sztereoizoméria fogalma
Az azonos atomi összetételű és konstitúciójú (vagyis alkotó atomjaik tekintetében azonos kapcsolódási sorrendű), de térszerkezetükben különböző molekulákat egymás sztereoizomerjeinek vagy térizomerjeinek nevezzük. A sztereoizomereket alapvetően két nagy szempont szerint osztályozhatjuk:
a) aszerint, hogy azok kizárólag konformációjukban vagy pedig konfigurációjukban (is) különböznek-e egymástól vagy
b) aszerint, hogy azok egymással a fedésbe nem hozható tükörképek viszonyában vannak-e vagy sem.
Az a) esetben a molekula konfigurációján és konformációján az alkotó atomok egymáshoz viszonyított térbeli (síkbeli) elrendeződését értjük. Például a kettős kötések konfigurációján, illetve a kettőnél kisebb rendű kötések konformációján a kérdéses kötés pillératomjaitól kiinduló kötések egymáshoz viszonyított térbeli (síkbeli) elrendeződését értjük. A kettős kötések transz vagy cisz konfigurációjúak, vagy az általánosabban alkalmazható elnevezés szerint E- és Z-konfigurációjúak lehetnek.
| ||
| (E) vagy transz izomer | (Z) vagy cisz izomer | |
A b) esetben egy adott konstitúciójú molekula két sztereoizomer módosulatát, illetve két sztereoizomer molekula egy-egy módosulatát egymás enantiomerjének nevezzük abban az esetben, ha egymással a fedésbe nem hozható tükörképek viszonyában állnak [ld. (1) és (2a)]; egymás diasztereomerjének pedig akkor, ha nem tükörképei egymásnak (például a fenti cisz és transz izomerek).
|
Mivel minden geometriai alakzatnak csak egyetlen (vele azonos vagy vele fedésbe nem hozható) tükörképe van, ezért egymással enantioméria viszonyban csak két-két módosulat állhat. Az enantiomer (vagy más néven királis) vegyületek jelölésére vezették be a D- és L-forma, illetve az R- és S-forma megjelöléseket.
A D- és L-formák (valamint az R- és S-formák) egymástól jól elkülöníthető, eltérő kémiai vegyületeknek tekintendők, amelyek kémiai és fizikai tulajdonságainak különbözősége azonban csak királis körülmények között válik érzékelhetővé.
Egy hagyományos kémiai reakció során a királis vegyületek elegye (racemát) keletkezik, amely a két enantiomert egyenlő arányban tartalmazza.
Szót kell ejteni még egy elnevezési módról, amellyel a sztereoizomerek körében gyakran találkozhatunk. Az alábbi ábrán a 3-bróm-2-butanol látható, amely két lehetséges sztereoizomer formában létezik.
|
Ezek közül eritro-vegyületnek nevezzük azt, amelyben az azonos csoportok (vagyis a két metil és a két hidrogén) rotációval fedésbe hozhatók egymással, treo-nak pedig a másik izomert.
2.2. A talidomid kémiai szerkezete
A talidomid hatóanyaga az N-(2,6-dioxo-3-piperidil)- ftálimid, amely egy aszimmetrikus szénatommal (*-gal jelölve) rendelkezik. Jól látható, hogy ily módon a piperidilgyűrűn az a hidrogénatom, amely a ftálimid-részhez kapcsolódó szénatomon található, két különböző térállásban lehet, vagyis a vegyületnek két különböző konfigurációja létezik, amint azt az alábbi ábra mutatja.
| ||
| (S)- izomer | (R)-izomer | |
A Contergan-botrányt követően elvégzett laboratóriumi tesztek eredménye azt mutatta, hogy az (R)-izomer bizonyos állatokon teratogén hatást váltott ki, míg az (S)-izomer hatékony szedatívumnak bizonyult. Ám a vegyületet az izomerek 1:1 arányú izomerkeverékeként hozták forgalomba, így az abban jelenlévő teratogén hatású (R)-izomer a terhes nők szervezetébe kerülve visszafordíthatatlan fejlődési rendellenességeket okozott a magzatokban.
Mindezen előzmények után világszerte előtérbe került a tiszta enantiomerek és diasztereomerek fejlesztése. Ennek alapvetően két módja van:
a) az újonnan kifejlesztett molekulákat eleve tiszta enantiomerként szabadalmaztatják vagy
b) a már ismert racemátot vagy izomerkeveréket különböző átalakítási/tisztítási eljárással tiszta izomerekké alakítják át.
3. Az izomerek újdonságának megítélése
3.1. Általános irányelvek
A diasztereomerek, illetve enantiomerek szabadalmazhatósága nem is olyan egyszerű, mint amilyennek első látásra tűnne, és a probléma megoldása során különös hangsúlyt kap az újdonság kérdésének megítélése.
Az előző fejezet végén ismertetett eljárás (vagyis hogy a már ismert racemátot vagy izomerkeveréket különböző átalakítási/ tisztítási eljárással tiszta izomerekké alakítják át) eredményeként nyert vegyületek a kiválasztási találmányok egyik speciális esetének minősülnek.
Kiválasztási találmányról akkor beszélünk, ha olyan vegyületekre igényelnek szabadalmi oltalmat, amelyek egy korábbi, tágabb oltalmi körű szabadalom oltalmi körébe beletartoztak, de ott konkrétan nem voltak leírva. Az ily módon „kiválaszott” szűkebb, speciális vegyületcsoportot nevezzük kiválaszott vegyületeknek, az ezeken a kiválasztott vegyületeken alapuló találmányokat pedig kiválasztási találmánynak.
Az újdonság és a feltalálói tevékenység kérdése két jól elkülöníthető szabadalmazhatósági követelmény, amelyeknek megítélése az ilyen kiválasztási találmányok esetében különösen fontos szerepet kap. Míg az újdonságot teljes mértékben a technika állásában foglaltak határozzák meg, addig a feltalálói tevékenység a szakember számára nem nyilvánvaló, az ismert vegyületekhez képesti többlethatást (vagy bizonyos hátrányos mellékhatások elmaradását) eredményező tevékenységet jelent.
Az izomerekre vonatkozó kiválasztási találmányok körébe sorolhatók azok az esetek, amikor a korábban izomerelegyként már ismert vagy forgalomban lévő gyógyszerhatóanyagok tiszta enantiomerjeit állítják elő, szabadalmaztatják és hozzák forgalomba (ahogyan az később a talidomid esetében is történt), illetve amikor a már ismerten hatásos egyik enantiomer után a másik enantiomert is előállítják és szabadalmaztatják.
A találmányok szabadalmi oltalmáról szóló 1995. évi XXXIII. törvény (továbbiakban Szt.) 2. §-a - összhangban az európai joggyakorlattal - az újdonság kérdését az alábbi feltételekhez köti:
(1) Új a találmány, ha nem tartozik a technika állásához.
(2) A technika állásához tartozik mindaz, ami az elsőbbség időpontja előtt írásbeli közlés, szóbeli ismertetés, gyakorlatbavétel útján vagy bármilyen más módon bárki számára hozzáférhetővé vált.
Az Európai Szabadalmi Egyezmény (továbbiakban EPC) 54. § (1) és (2) bekezdése értelmében a találmány újnak tekinthető, ha az nem része a technika állásának; a technika állása pedig mindent magába foglal, ami az európai szabadalmi bejelentés napja előtt a köz számára szóban, írásban, használat révén vagy bármely más módon hozzáférhetővé vált.
A fentiek értelmében egy dokumentum elveszi bármely igényelt tárgy újdonságát, amely közvetlenül és félreérthetetlenül olyan dokumentumból származik, amely a szakte- rületen jártas szakember számára magától értetődő jellemzőket tartalmaz. Ugyanakkor fontos megemlíteni, hogy egy kémiai vegyület, amelynek a nevét vagy képletét egy dokumentumban korábban már megemlítették, nem minősül ismertnek, kivéve, ha a dokumentumban található információ, illetve általános ismeret együttesen lehetővé teszi annak előállítását és/vagy elválasztását.
Az izomerek szabadalmazhatóságának és ezen belül újdonságának kérdésével az Európai Szabadalmi Hivatal (EPO) Fellebbezési Tanácsának számos döntése foglalkozik, és bár léteznek irányadó, szinte elvinek tekinthető határozatok, mégis minden egyes eset megítélése hosszas, alapos és egyedi mérlegelést kíván. A továbbiakban néhány, ezen a területen született döntést és azok mérlegelési szempontjait ismertetjük - a teljesség igénye nélkül.
3.2. Európai jogesetek
Az EPO Fellebbezési Tanácsának T 12/81 (Diasztereomerek/ Bayer) döntése volt az első érdemi döntés egy diasztereomereket érintő találmány újdonsága megítélésének és szabadalmazhatóságának kérdésében.
Az EP 11191 számú európai bejelentés tárgya az 1-(4-klórfenoxi)-1-(1-imidazolil)-3,3-dimetil-2-butanol ’A’ diasztereomer formája, valamint ezen diasztereomer sztereoszelektív redukcióval történő előállítása volt 1-(4- klórfenoxi)- 1-(1-imidazolil)-3,3-dimetil-2-butanonból kiindulva. A bejelentést a vizsgálati osztály újdonság hiányában elutasította, mivel úgy találta, hogy két korábbi német bejelentésben ismertetett eljárásváltozat már részletesen feltárta az 1-(4-klórfenoxi)-1-(1-imidazolil)-3,3-dimetil-2-butanol alumínium-izopropiláttal történő redukcióját, melynek eredményeképpen a megfelelő szekunder alkohol két diasztereomerje keletkezik. Így tehát a bejelentésben igényelt redukciós eljárás, illetve az annak eredményeképpen nyert termék a technika állásából már ismertté vált. A vizsgálati osztály érvelése szerint az újdonság hiánya akkor is fennáll, amikor egy korábbi dokumentum kitanításának megvalósításakor a szakember elengedhetetlenül olyan következtetésekre jut, amelyek eleget tesznek az igénypont feltételeinek. Jelen esetben az újdonságrontó dokumentum egyértelműen meghatározta az előállítani kívánt vegyületet azáltal, hogy megjelölte a kiindulási anyagot, illetve az átalakítás módját. A bejelentő nem tett mást, mint ugyanazt a találmányt más paraméterekkel jellemezte.
A döntés ellen a bejelentő fellebbezett és a szóbeli tárgyaláson új igénypontsorozatot terjesztett be, amelynek lényeges eleme az volt, hogy az 1. és 3. igénypontokban egyértelműen meghatározta az igényelt diasztereomer fizikai adatait (olvadáspont, 1H-NMR csatolási állandók). A bejelentő érvelése szerint a korábbi - újdonságrontónak ítélt - dokumentumokban az igényelt vegyületek egy olyan általános képlet alá tartoztak, amely magában foglalta a treo és eritro formákat egyaránt, míg a szóban forgó bejelentésben igényelt diasztereomert (amely egyébként a tiszta treo enantiomerpár) egyértelműen az különbözteti meg a technika állásától, hogy azt első alkalommal jellemezték fizikai és kémiai adatokkal, így tehát új vegyületnek tekinthető. Ezenkívül a bejelentő szerint nem lehet implicit módon ismertnek tekinteni az igényelt treo diasztereomert csak azért, mert az előállításához használt kiindulási anyagot és az alkalmazott eljárást már korábban leírták.
A Fellebbezési Tanács a határozatában elismerte, hogy a szóban forgó diasztereomer - a csatolt fizikai adatok ismeretében - nem lehet azonos az egyik újdonságrontóként megítélt dokumentumban ismertetett vegyülettel, hiszen a kiindulási keton redukciója során keletkező alkohol két aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ami négy különböző térbeli formációt jelent, melyek közül kettő-kettő alkot egy-egy diasztereomer párt (a treo és eritro formákat) és ezek fizikai adatai különbözőek. A tanács véleménye szerint azonban az újdonság kérdését nem lehet olyan szigorúan megítélni, hogy csak az a dokumetum tekinthető újdonságrontónak, amelyik ugyanazt a dolgot ugyanolyan formában ismertette. Egy kémiai vegyület leírásának különböző módjai léteznek: a legáltalánosabb, hogy pontosan karakterizálják a vegyületet. Amennyiben a bejelentés benyújtásának idején nem áll ehhez rendelkezésre elég adat, úgy az EPO joggyakorlatában elfogadhatóak az eljárással jellemzett termékigénypontok (product-by-process) is a találmány szerinti vegyületek jellemzésére. Abban az esetben azonban, ha egy product-by-process típusú igénypontokkal rendelkező szabadalmi leírás a technika állását képezi, akkor az újdonságrontó lesz mindazon későbbi bejelentésekre nézve, amelyekben ugyanazokat a vegyületeket igénylik, függetlenül attól, hogy az újabb bejelentések a vegyületeket alaposabban vagy más módon jellemzik.
A jelen bejelentés kapcsán felhozott újdonságrontó dokumentumok közül az egyik ilyen típusú, és mint ilyen az igényelt vegyület előállításához szükséges minden olyan fontos körülményt (kiindulási anyagok és reakciók) ismertet, ami a szakterületen jártas szakember számára lehetővé teszi a találmány megvalósítását. Ebből a szempontból lényegtelen, hogy a végterméket nem ismertetik kellő részletességgel a szóban forgó dokumentumban. A szakember számára ugyanis nem hozhat meglepő eredményt az, ha a jelen találmány szerinti vegyületet egy másik, de a technika állását képező dokumentum oltalmi körébe tartozó redukcióval állítják elő, még akkor sem, ha ennek következtében a treo:eritroarány megváltozik, mivel ez az izomerarányban bekövetkező változás csupán egy ismert eljárás váratlan elemeként fogható fel.
A tanács megítélése szerint a szóban forgó vegyület nem tekinthető kiválasztási találmánynak sem, mivel az nem valósítja meg a kiválasztási találmányokkal szemben támasztott alapvető követelményeket. Az a tény, hogy az egyébként már ismert redukciós eljárás sztereospecifikusan szolgáltatja a végterméket, nem tekinthető a kiválasztási találmány alapjául szolgáló újdonságnak, mivel a jelen megoldás semmiféle új jellemzőt nem tartalmaz sem a kiindulási anyagra, sem az alkalmazott eljárásra vonatkozóan. Így tehát az a termék, amelyet az igénypontban szereplő bármely alternatív redukciós eljárással állítottak elő, úgy tekintendő, mint amely a köz számára korábban már írásban hozzáférhetővé vált.
A technika állása kitanításainak aprólékos követése jelen esetben mind szerkezetileg, mind konfigurációjában olyan találmányt eredményezett, amely beletartozik a technika állásába, a különbség csupán az eljárás kivitelezésében és a treo:eritro arány eltolódásában van.
A fenti indokok alapján a Fellebbviteli Tanács a kérelmet elutasította.
A T 296/87 számú (Enantiomerek/Hoechst) döntés szintén precedensértékűnek tekinthető ebben a témakörben. Az EP 2800 számú európai szabadalmi bejelentés tárgya herbicid hatással rendlkező D-_-fenoxi-propionsav származékok, valamint eljárás ezek előállítására.Avizsgálati osztály a bejelentésre szabadalmat engedélyezett, amely ellen - újdonság- és feltalálói tevékenység hiányára, valamint a nem kellő mértékű feltártságra hivatkozva - négy felszólalás érkezett.
A felszólalók egy sor újdonságrontó dokumentumra hivatkoztak, melyek tükrében szerintük a szabadalomban ismertetett megoldás nem tekinthető újnak. Mindezek eredményeképpen a felszólalási osztály a szabadalmatmegsemmisítette.
Válaszul a szabadalmas - főleg disclaimerek beiktatásával - elhatárolta szabadalmát az újdonságrontó dokumentumoktól, kiegészítő igénypontokat (lásd később megadott EP 2800 B2) nyújtott be, valamint a D-enantiomereknek a racemáttal szembeni rendkívüli hatásosságát bizonyító vizsgálati eredményeket csatolt.
A Fellebbviteli Tanács a tárgyalás során először az újdonság kérdését vizsgálta meg, és ezen belül is arra kereste a választ, hogy amennyiben egy csupán egyetlen aszimmetrikus szénatommal rendelkező vegyület racém formája már ismert, akkor ez a tény a tiszta enantiomerekre (D- vagy L-forma) nézve újdonságrontó-e akkor is, ha a technika állása az igényelt D-enantiomereket nem említi. Ebben a kérdésben a tanács - a korábban már a kiválasztási találmányok ügyében hozott döntéseivel összhangban - arra az álláspontra jutott, hogy csak az igényelt vegyületekre vonatkozó korábbi konkrét kitanítások számítanak újdonságrontónak. Bár az aszimmetrikus szénatom jelenléte a vegyületben predesztinálja az egyes enantiomerek létezését, mivel azonban a technika állásából kizárólag a racemátok váltak ismertté - és az egyes enantiomereket nem írták még le -, a racemátokra vonatkozó kitanítások nem újdonságrontóak a D- illetve L-enantiomerekre nézve. Egy kémiai vegyület ugyanis akkor tekinthető újnak, ha az a már ismert vegyületektől egy jól körülhatárolható paraméterében különbözik. A vegyület konfigurációja (vagyis térbeli szerkezete) ilyen paraméternek tekinthető.
Az a tény azonban, hogy a racemátok természetesen magukban foglalják az egyes enantiomereket is és hogy ezeket egymástól pl. optikailag aktív anyagok segítségével el lehet választani és tisztán ki lehet nyerni, nem az újdonság kérdésének megítéléséhez tartozik, hanem sokkal inkább a feltalálói tevékenység elbírálásához.
Jelen esetben a feltalálói tevékenység megítélésekor azt kell szem előtt tartani, hogy az elsőbbség napján a szakember számára nyilvánvaló volt az, hogy a fiziológiailag aktív vegyületek (ide tartoznak a herbicidek is) gyakran tartalmaznak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot, így ezek a vegyületek racemátok vagy enantiomerek formájában fordulhatnak elő, és az is nyilvánvaló, hogy gyakran az enantiomerek egyike jóval nagyobb hatással rendelkezik, mint a másik enantiomer vagy a racemát. A már ismert hatással bíró racemát vagy egyik enantiomer birtokában a szakember számára nyilvánvaló, hogy kipróbálja: ezek közül melyiknek legjobb a hatása (obvious to try). Így ezek a kísérletek a szokásos rutinműveletek közé tartoznak, ezért ezek elvégzése nem alapulhat feltalálói tevékenységen.
A tanács ezen a helyen azonban megjegyzi, hogy a feltalálói tevékenység megítélésekor más súllyal esnek latba azon vegyületek, amelyek egynél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mivel ezekben a molekulákban a lehetséges izomerek száma exponenciálisan nő, így ezek enantiomerjeinek elválasztása és tiszta formában történő előállítása alapulhat feltalálói tevékenységen. Hasonlóan ítélendő meg az az eset, amikor egy hatástalan vagy más hatású racemát egyik enantiomerjét állítják elő tisztán és annak más/jobb hatását igazolják.
A Fellebbezési Tanács a szabadalom megsemmisítésére vonatkozó határozatot felfüggesztette és az ügyet visszautalta alacsonyabb hatáskörbe, különös tekintettel az időközben benyújtott kiegészítő igénypontok elbírálására.
A T 192/88 számú döntés (Halogénezett ciklopropánsav- észterek/Bayer vs. ICI) az EP 10879 számú megadott európai szabadalommal kapcsolatos felszólalás eredményeképpen született. A szabadalom ciklopropán savak halogénezett észtereire, ezek előállítására és az ezeket tartalmazó, peszticidként alkalmazható készítményekre vonatkozik. Az 1. igénypontban általános képlettel jelölve igénylik az oltalom alá vonni kívánt vegyületeket, míg a 6. igénypontban név szerint megnevezik a (+)-cisz/transz-3- (2-klór-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-il)-2,2-dimetil-ciklopropán- karbonsav-pentafluor-benzilésztert. A megadott szabadalom ellen egy felszólalás érkezett, amely a szabadalom megsemmisítését kérte újdonság hiányára hivatkozva. A felszólalási osztály a fenti jogalapra hivatkozva valóban megsemmisítette a szabadalmat, mivel véleménye szerint egy korábbi - a technika állásához tartozó - szabadalom a jelen szabadalom tárgyát képező megoldást sugallta. A megsemmisítés elkerüléséhez az sem volt elegendő, hogy időközben a szabadalmas oltalmi körét az alábbi disclaimerrel határolta el a technika állásától: „feltéve, hogy a vegyület nem a (+)-cisz és a (+)-transz izomerek olyan keveréke, amely 40%-nál kevesebb (+)-cisz izomert tartalmaz”. Az indoklás arra hivatkozott, hogy az igénypontok szerinti vegyületek sztereoizomer keverékeinek előállítása a technika állásának ismeretében a szakember számára nyilvánvaló volt.
A szabadalmas a fenti döntés ellen fellebbezett és beadványában azzal érvelt, hogy a technika állása nem egyértelműen tárta fel a 3-(2-klór-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-il)- 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-pentafluor-benzilészter cisz és transz izomerjeit, mivel a leírásban szereplő cisz és transz savkloridok alkalmazása nem terjedt ki a szóban forgó pentafluor-észter előállítására, amely így kiválasztási találmánynak tekinthető.
A Fellebbezési Tanács döntése meghozatalakor az újdonságrontóként felhozott dokumentum által feltártakat vizsgálta meg elsőként. A felszólaló azzal érvelt ugyanis, hogy a releváns dokumentumban feltárt reakciólépések végén kapott cisz savkloridot pentafluor-benzilalkohollal reagáltatva szükségképpen a cisz észter keletkezik, hasonlóan ahhoz, amint azt a releváns dokumentumszerinti példa tartalmazza, azzal a különbséggel, hogy ott a savklorid izomerjeinek keverékét reagáltatták a megfelelő alkohol- lal, és így szükségszerűen az észter izomerelegyéhez jutottak.
Az ügy ugyan mutat némi hasonlóságot a fentiekben tárgyalt T 12/81 számú döntéssel, de eltérően attól, itt a releváns dokumentumban általánosan ismertetett észterek olyan reakciók eredményeképpen képződnek, ahol a reakciópartnerek variálhatók, hiszen a feltárt savkloridok bármely alkohollal reagáltathatók és ezáltal szerkezetileg különböző észterek keletkeznek. Abban az esetben pedig, ha a kiindulási anyagok kiválasztása két különböző listáról történik, vagyis van kombinációs lehetőség, ott a tanács korábbi döntéseivel összhangban kiválasztásról lehet beszélni, és mint ilyen, az ezen az elven alapuló találmány újnak tekinthető.
A Fellebbezési Tanács álláspontja szerint a technika állásából kizárólag a kiindulási savklorid geometriai és optikai izomerjeinek (röviden sztereoizomerjeinek) meghatározatlan elegye ismerhető meg, ám maga a cisz savklorid nem. Az egy általános képlet alá tartozó vegyületek különböző sztereoizomerjei azonban különböző vegyületekként kezelendők, így a tiszta cisz savklorid sem tekinthető azonosnak a savklorid sztereoizomerjeinek elegyével. Jelen esetben ezt az újnak tekinthető savkloridot reagáltatták pentafluorbenzilalkohollal, amit a technika állása nem tartalmaz (hiszen nem tartalmazza a kiindulási anyagok eme specifikus kombinációját), így a 6. igénypontban szereplő vegyület nem tekinthető a releváns dokumentumban feltárt reakció során szükségszerűen nyerhető terméknek.
Másrészről viszont a releváns dokumetumban az alábbi két vegyületet tárták fel: 3-(2-klór-3,3,3-trifluorprop- 1-en-1-il)-2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-pentafluorbenzilészter és 3-(2-bróm-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-il)- 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav-pentafluor-benzilészter, amelyek mindegyike nyolc térbeli izomert, azaz nyolc különböző vegyületet foglal magában, és mint ilyenek, általános vegyületneveknek tekinthetők. Azonban az a tény, hogy egy általánosan megfogalmazott vegyületcsoport egyes tagjai nincsenek megnevezve, még nem zárja ki azt, hogy az a dokumentum, amelyben az általános csoportot feltárták, ne legyen újdonságrontó az általános definíció alá tartozó individuális vegyületekre nézve.
A tanács véleménye szerint a technika állása jelen esetben elegendő kitanítást adott a szakember számára ahhoz, hogy a szóban forgó vegyületeket előállítsa. Ráadásul a kitanítás a kiindulási anyagként használt savklorid sztereoizomer elegyeire vonatkozik, és bár nem tesz említést egyik specifikus sztereoizomerről sem,áma savklorid további reakciója sincs kizárólag az izomerelegy reakciójára korlátozva, hanem tartalmazza a cisz és transz savklorid bármely izomerelegyének (amelyek önmagukban is négy lehetséges sztereoizomer elegyei) reakciójával keletkező terméket.
Tekintettel azonban az utólag becsatolt disclaimerre, a Fellebbezési Tanács úgy találta, hogy az így megfogalmazott igénypontok már teljesítik az újdonsággal szemben támasztott követelményket, így a megsemmisítésre vonatkozó döntést felfüggesztette, és a szabadalmat - a disclaimerek beiktatásával - újra érvénybe helyeztette.
A T 1048/92 döntés (Penem származékok/Pfizer) az EP 294934 számú európai bejelentés elutasítása ellen érkezett fellebbezés ügyében született.Abejelentés a diasztereomer 5R,6S-6-(1R-hidroximetil)-2-(cisz-1-oxo-3-tiolanil-tio)-2 -penem-3-karbonsavra és in vivo hidrolizálható észtereire vonatkozott, mégpedig a diasztereomert alkotó enantiomerpár egyik enantiomerje abszolút konfigurációjának megjelölésével. A bejelentést a vizsgálati osztály újdonság hiányában elutasította, mivel egy korábbi szabadalmi dokumentumban a kérdéses vegyület diasztereomer formáját már ismertették, és a leírásban utaltak arra is, hogy a vegyületnek számos optikailag aktív izomerje lehetséges, és hogy a találmány ezeket az aktív izomereket is magában foglalja.
A tanács - döntése meghozatalakor - ismét az újdonság kérdését helyezte előtérbe, és arra kereste a választ, hogy a szóban forgó bejelentés szerinti vegyületek sztereokémiai konfigurációja a köz számára hozzáférhető volt-e az újdonságrontó dokumentumban feltártak fényében. A releváns dokumentum a penemvázon található három aszimmetrikus szénatom konfigurációját egyértelműen megjelölte, a tiolángyűrűben található további két aszimmetrikus atom (a gyűrű kénatomján jelenlévő oxigénatom és a gyűrűhöz 3-as helyzetben kapcsolódó kénatom) egymáshoz viszonyított (relatív) konfigurációját pedig cisz helyzetűként adta meg, ami egyértelművé tette, hogy mindkét atom a tiolángyűrű azonos oldalán helyezkedik el. Ez az információ azonban nem elegendő ahhoz, hogy a tiolángyűrű két aszimmetrikus atomjának abszolút térbeli konfigurációját egyértelműen meghatározza, mivel két olyan térbeli elrendezés létezik, amelyik eleget tesz a cisz meghatározásnak. És bár a technika állása elméletileg mindkét abszolút konfigurációt magában foglalta, azonban ezek egyikét sem tárta fel egyértelműen, mivel a releváns dokumentum kizárólag a - mindkét vegyületben megtalálható - penemváz abszolút konfigurációját ismertette.
A fenti - és gondolatmenetét tekintve a T 296/87 döntéshez hasonló - érvelést lezáró határozatában a Fellebbezési Tanács a vizsgálati osztálynak a bejelentést elutasító határozatát felfüggesztette és az ügyet visszautalta, amelynek eredményeképpen a bejelentésre később szabadalmat engedélyeztek.
A T 600/95 számú döntés (Enantiomerek/Eli Lilly) éppen ellenkező eredménnyel zárult, habár első ránézésre a probléma a T 1048/92 döntés alapjául szolgáló bejelentéshez rendkívül hasonlónak tűnik.
Az EP 405834 számú európai szabadalmi bejelentés cisz-(-)-4[1(2)H-tetrazol-5-il)metil]-2-piperidinkarbonsavra és annak gyógyszerészetileg elfogadható sóira, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületnek - optikailag aktív prekurzorokból történő - előállítására vonatkozott. A bejelentést a vizsgálati osztály újdonság hiányában elutasította, mivel a szóban forgó vegyület nemmás, mint az egyik sztereoizomer a korábbi - újdonságrontónak talált - szabadalmi dokumentumban is igényelt vegyület két lehetséges sztereoizomerje közül.Areleváns dokumentum leírása megemlíti, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak a (+)-racemátokat, hanem az azoknak megfelelő optikailag aktív (+)- és (-)-izomereket is magukban foglalják, így a vizsgálati osztály véleménye szerint a releváns dokumentumban feltártak alapján a szóban forgó optikai izomereket a szakember előállíthatta, ezért azok az elsőbbség napján a köz számára már hozzáférhetők voltak.
A bejelentő a vizsgálati osztály határozata elleni fellebbezésében azzal érvelt, hogy a technika állása csak a két enantiomer 1:1 arányú keverékét tartalmazza, és nem tárja fel az általa igényelt izomert oly módon, hogy azt karakterizálta volna.
Atanács döntésében kitért arra, hogy a releváns iratban is szereplő vegyület két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, ami azt jelenti, hogy a vegyületnek két diasztereomerje létezhet (a cisz és a transz), amelyek az optikai izomerek racém elegyeként vagy tiszta optikai izomer formájukban lehetnek jelen. Ebből következően a releváns dokumentum nemcsak a (+)-racemátokra, hanem az azoknak megfelelő optikailag aktív (+)- és (-)-izomerekre is vonatkozik. A vegyületek előállításánál pedig kitér a dokumentum arra is, hogy az eljárás során a vegyület a cisz és a transz izomerek keverékeként keletkezik, de a cisz izomer dominál. Ezek a diasztereomerek ismert kromatográfiás eljárásokkal (pl. szilikagél vagy alumínium-oxid alkalmazásával) könnyedén elkülöníthetők egymástól. A kiviteli példák között pedig ismertetésre került a cisz-(+)-4[1(2)H-tetrazol-5-il) metil]- 2-piperidinkarbonsav, vagyis a szóban forgó vegyület másik optikai izomerjének előállítása.
A Fellebbezési Tanács szerint nem szükséges, hogy a technika állása részletes módszert ismertessen arra nézve, hogyan lehet előállítani egy ismert vegyületcsoport minden egyes vegyületét, feltéve, hogy a szakterületen jártas szakember az egyes vegyületek szintézisét és izolálását az általános tudás alapján képes elvégezni. Jelen esetben a releváns dokumentum csupán egyetlen utalást tesz az optikailag aktív vegyületekre (ott, ahol a racém elegyet és az optikailag aktív izomereket is belesorolja a találmánya tárgykörébe) és nemtartalmaz semmiféle kitanítást arra vonatkozóan, hogyan lehet ezeket előállítani.Aszóban forgó vegyület azonban a releváns dokumentumban ismertetett racém vegyületet alkotó izomer [a (-)-izomer] és ráadásul egy aminosav. Az aminosavak racém elegyeinek optikai izomerekre történő szétválasztása pedig a szakember köteles tudásához tartozik. Ennek alapján az is lényegtelen, hogy a releváns dokumentum kizárólag a cisz és transz izomerek (vagyis gyakorlatilag két különböző vegyület és nem két optikai izomer!) elválasztását ismerteti, mivel ez a kitanítás már-már olyan, mintha az optikai izomerek előállítására adna kitanítást.
A tanács szerint tehát a releváns dokumentumban foglaltak egyenértékűek azzal, mintha az az optikai izomerek előállítását is feltárta volna, ezért a fellebbezést elutasította.
A Fellebbviteli Tanács T 1046/97 döntése (Enantiomer/ Zeneca) a T 1048/92-höz hasonló eredményt hozott.Adöntés tárgya az EP 472392 számú európai szabadalmi bejelentés, amelyet a vizsgálati osztály - újdonság hiányára hivatkozva - elutasított. A bejelentés a (+)-2- (2,4-di-fluorfenil- 1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)sztiril]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2(*)-olra [a továbbiakban tiszta (+)-enantiomer], valamint ennek optikailag aktív intermedierjére, ezek előállítására és a végterméket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik (a * a molekulában jelenlévő sztereocentrum helyét jelzi).
A vizsgálati osztály indoklása szerint egy - a technika állásához tartozó - korábbi szabadalmi dokumentum kiviteli példában mutatta be a 2-(2,4-difluorfenil-1-[3-[(E)-4- (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)sztiril]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol enantiomer elegyeinek előállítását, és a leírásban utalt arra, hogy a vegyület összes optikailag aktív formája a találmány tárgykörébe tartozik. Mivel a szakember köteles tudásához hozzátartozik az enantiomer elegyek azonosítása és ezek szétválasztása, a vizsgálati osztály az igényelt enantiomert ismertnek tekintette.
A Fellebbezési Tanács véleménye szerint a releváns irat kizárólag 2-(2,4-difluorfenil-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluor- propoxi)sztiril]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-(1H-1,2,4triazol- 1-il)-propan-2-ol enantiomer elegyeinek előállítását ismertette anélkül, hogy annak sztereokémiai konfigurációjára bármilyen utalást tett volna. Mivel azonban egy dokumentumban szereplő példa által adott kitanítás minden további nélkül kombinálható az - ugyanazon dokumentumban található - általános kitanítással, a tanácsnak nincs oka feltételezni, hogy a szakember ezt ne tette volna meg.
Az újdonság ténye azonban nem vitatható el csupán annak alapján, hogy a jelen bejelentésben igényelt tiszta (+)-enantiomer elméletileg részét képezi a releváns dokumentum által említett vegyület lehetséges optikailag aktív formáinak, kivéve ha az egyértelmű utalást tartalmaz a szóbanforgó (+)-enantiomerre. Az igényelt enantiomer vitathatatlanul sem nem racemát és nem is meso-forma, tehát az újdonság kérdését csak az határozza meg, hogy az igényelt tiszta (+)-enantiomer direkt és egyértelmű módon levezethető- e a releváns irat kitanításainak és az optikailag aktív formákra történő utalásoknak a kombinációjából.
Az optikai aktivitással kizárólag aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazó kémiai vegyületek rendelkezhetnek, mivel ezek képesek a rajtuk átbocsátott lineárisan polarizált fény síkját elforgatni. Ebből következően a Fellebbezési Tanács véleménye szerint az „optikailag aktív forma” meghatározásba a releváns iratban feltárt minden olyan vegyület beletartozik, amelyik rendelkezik ezzel a képességgel, függetlenül attól, hogy az optikai aktivitás az egyes tiszta sztereokémiai izomerek vagy az izomerek bármely elegyének eredménye-e. Az optikai aktivitás fenti interpretációja összhangban áll azon általános ismerettel is, amely szerint „az optikailag aktív vegyület kifejezés vonatkozhat egy tiszta enantiomerre is, vagy egy olyan enantiomer elegyre, amely a két enantiomer közül az egyiket feleslegben tartalmazza.”
Jelen esetben a releváns dokumentumban alkalmazott „optikailag aktív forma” kifejezés nem ad bővebb információt a szóban forgó vegyület egyetlen sztereokémiai formájára sem, így az igényelt tiszta (+)-enantiomer specifikus konfigurációja nem vezethető le a dokumentumból direkt és egyértelmű módon.
Fentiek értelmében az idézett dokumentum nem tekinthető újdonságrontónak a tiszta (+)-enantiomerre nézve, így a tanács felfüggesztette a vizsgálati osztálynak a bejelentést elutasító határozatát és az ügyet visszautalta.
A T 990/96 számú döntés (Eritro-vegyületek/Novartis) szintén izomerek ügyében született, bár a probléma az előzőektől valamelyest különbözik. A vizsgálati osztály az EP 562643 számú európai szabadalmi bejelentést, amely 7-es helyzetben szubsztituált 6-heptén- és heptánsavakra és azok származékaira vonatkozott, részben újdonság hiányá- ra hivatkozva elutasította. A főigénypontban a fenti vegyületeket azzal jellemezték, hogy azok az eritro izomerre nézve 99,5%-os diasztereomertisztasággal rendelkeznek. A vizsgálati osztály véleménye szerint a bejelentés szerinti vegyületekre nézve három korábbi dokumentum is újdonságrontó, mivel azok a technika állásához képest semmiféle meglepő hatással nem bírnak.
A bejelentő a döntés ellen fellebbezett, és a régebbi igénypontjai helyett egyetlen új igénypontot nyújtott be, amely az eredeti bejelentésben igényelt egyik vegyületnek gyógyszerként történő felhasználására vonatkozott azzal jellemezve, hogy az szabad sav vagy só, észter vagy _-lakton (vagyis belső észter) formában van jelen, és az eritro: treo izomerek aránya 99,5:0,5 vagy magasabb. A bejelentő beadványában elismerte, hogy az igényelt vegyületek az irodalomból már ismertek, azonban nemazzal a tisztasági fokkal,mintamilyet ő igényelt, vagyis hogy a treo izomer aránya csupán 0,5% vagy annál kevesebb. Ezenkívül azt is elismerte, hogy a hasonló vegyületek tisztítására különböző eljárások léteznek, amelyek részben az újdonságrontónak megítélt dokumentumokból is ismeretesek, valamint hogy a szóban forgó vegyületeknek arterioszklerózis elleni felhasználása sem új. Ellenérvként azonban azt állította, hogy az ismert tisztítási eljárások alkalmazásával soha nem sikerültmég a treo izomer arányát 1-2% alá csökkenteni, így szerinte az általa igényelt megoldás, amely ipariméretekben is alkalmazható, új és feltalálói tevékenységen alapul.
A Fellebbezési Tanácsnak tehát azt kellett eldöntenie, hogy a fellebbezéssel együtt benyújtott igénypontban igényelt (E)-eritro-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4’’-fluorfenil)-1’-(1’’- metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsavnak (a következőkben csak eritro-savként jelölve), illetve _-laktonjának, sóinak és észtereinek gyógyszerként történő felhasználása újnak tekinthető- e.
Az újdonságrontó dokumentumok közül az egyik különösen relevánsnak bizonyult, mivel az az eritro-sav racém metilészterének előállítását ismerteti, vagyis a (+)-(E)- eritro-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4’’-fluorfenil)-1’-(1’’-metiletil)- indol-2’-il]-6-hepténsav-metilészterét, azonban ennek tisztaságára vonatkozóan semmiféle utalást nem tartalmaz. Ugyanez a dokumentum tartalmazza az eritro-sav metilészterének gyógyszerként történő alkalmazását, ennek alapján a vegyület gyógyászati alkalmazása nem tekinthető új műszaki jellemzőnek. Így tehát az eritro:treo arány konkrét, számszerű meghatározása az egyetlen jellemző, amely a jelen megoldást a technika állásától megkülönbözteti. A kérdés tehát az, hogy ez a jellemző, vagyis a kémiai tisztaság (ideértve a diasztereomertisztaság) bizonyos foka új elemnek tekinthető-e az újdonság megítélésének szempontjából.
A szakember általános szaktudásához hozzátartozik annak ismerete, hogy minden kémiai vegyület, amelyet kémiai reakció útján állítottak elő, a legkülönbözőbb okok miatt - rendszerint a mellékreakciók vagy a kiindulási anyag nem teljes mértékű átalakulása révén - szennyeződéseket tartalmaz és termodinamikai okok miatt lehetetlen a szó szoros értelmében vett teljesen tiszta (vagyis mindenféle szennyeződéstől mentes) vegyületeket előállítani.
A fentiek következtében a preparatív szerves kémia területén jártas szakember számára megszokott, hogy egy kémiai eljárással előállított vegyületet szükség szerint tovább-, illetve megtisztítson. A kismolekulájú szerves vegyületek tisztítására alkalmazható eljárások, mint az átkristályosítás, a desztilláció vagy a kromatográfia a szakember általános és köteles szaktudásához tartoznak. Ebből következik, hogy egy olyan dokumentum, amelyik egy kismolekulájú kémiai vegyületet és annak előállítását ismerteti, egyúttal a vegyület mindenfajta tisztasági fokát is magában foglalja, és ezáltal azt a köz számára hozzáférhetővé teszi. (A tanács ugyanakkor elismerte, hogy ez alól a szabály alól léteznek kivételek is: ilyen például az, ha korábbi kísérletek során végzett hagyományos tisztítási módszerekkel bizonyíthatóan nem sikerült egy bizonyos tisztasági fokot elérni. Ilyen esetben azonban a bizonyítási teher az ilyen értelmű állítást tevő felet terheli.)
Jelen esetben a releváns dokumentum egyértelműen azt állítja, hogy minden ismertetett reakcióterméke, így tehát az eritro-sav metilésztere is, igény szerint továbbtisztítható hagyományos módszerekkel, mint például átkristályosítással, vagyis a szakember számára nyilvánvaló, hogy a szóban forgó vegyület - amennyiben szükséges - hagyományos módon tisztítható. Ezzel a kinyilvánítással a technika állása az eritro-savat a kívánt tisztasági fokkal - és ennek következtében az igényelt, legalább 99,5%-os diasztereomertisztasággal is - a köz számára hozzáférhetővé tette. Az, hogy a kérdéses eritro vegyületeket 99,5% vagy annál nagyobb tisztasági fokkal még nem írták le, nem bizonyítja, hogy valaha is megpróbálták volna ezt a diasztereomertisztaságot elérni.
Az új igénypontban igényelt nagytisztaságú vegyület esetében ráadásul nincsen szó más felhasználási területről sem, mint amit már a releváns dokumentumok kinyilvánítottak, és a treo vegyületeknek az eritro vegyületekkel szembeni esetlegesen hátrányos hatásáról sem esik szó. A bejelentő csupán azzal érvelt, hogy az egészségügyi szakhatóságok nagyobb hangsúlyt helyeznek a lehetőleg minél tisztább hatóanyagokra. A Fellebbezési Tanács véleménye szerint viszont az a tény, hogy a továbbtisztított készítményeket még nem írták le, valószínűleg azzal van összefüggésben, hogy az ilyen nagytisztaságú termékeket rutinszerűen elő lehet állítani, és hogy ezek tisztasági foka gyakorlatilag semmilyen műszaki jelentőséggel nem bír. Kivételt ez alól csak az képezne, ha ezeket a nagytisztaságú vegyületeket olcsón lehetne előállítani.
A tanács döntése alapján tehát az igénypontban megadott, legalább 99,5%-os diasztereomertisztaság nem tekinthető olyan elemnek, amely az igényelt megoldást a technika állásától megkülönböztetné, így a bejelentő fellebbezését elutasította.
4. Összefoglalás
A sztereoizomerekre vonatkozó találmányok esetében az előzőekben imertetett jogesetekből is jól látható, hogy az újdonság kérdésének megítélése összetett feladat. Az, hogy az oltalmazni kívánt izomerek valóban újnak tekinthetőek- e, számos tényezőtől függ, de ezek közül legnagyobb súllyal - logikus módon - a technika állása esik latba. A technika állásán azonban nemcsak az újdonságrontónak felhozott dokumentumokban található - az adott vegyület- csoportra vonatkozó - speciális kitanítás értendő, hanem az általános kitanítások, valamint a szakterületen jártas szakember általános és köteles tudásának összessége, amelyek a szakembert képessé teszik arra, hogy mindezen kitanítások ismeretében egy tágabb vegyületcsoportba tartozó preferált, individuális sztereoizomer előállítását megvalósítsa.
Az EPO Fellebbviteli Tanácsa döntéseinek fényében az az általános következtetés vonható le, hogy egymolekula adott konfigurációjának újdonságát csak abban az esetben lehet megkérdőjelezni, ha pontosan ugyanarra a konfigurációra vonatkozóan a technika állása egyértelmű kitanítást ad. Amennyiben a technika állásában egy vegyület optikai formáinak feltárása csupán általános módon történt meg, akkor ez a kitanítás nem tekinthető úgy, hogy a vegyület egy bizonyos enantiomerjét ismertették volna, tehát ez esetben a tiszta formában előállított sztereoizomer újnak tekinthető.
A T 12/81 számú döntés azonban rámutat arra is, hogy amennyiben egy adott sztereoizomer előállítása egy már ismert kiindulási anyagból, egy már önmagában ismert reakcióval történik, akkor a keletkezett izomer nem tekinthető újnak, mivel a megoldás egyrészről nem teljesíti az újdonság követelményét, mivel az izomerarányban bekövetkező változás csupán egy ismert eljárás váratlan elemeként fogható fel, másrészről pedig nem teljesíti a kiválasztási találmányokkal szemben támasztott követelményeket sem.
Speciális esetet képez az adott szteroizomer tisztaságát új elemként feltüntető „kiválasztási” találmány. A Fellebbviteli Tanács erre vonatkozó döntése (T 990/96) általánosan alkalmazható szabályként azt állapította meg, hogy egy ismert vegyület egy bizonyos tisztasági foka (ideértve a diasztereomertisztaságot is) nem tekinthető olyan tulajdonságnak, amely az igényelt nagyobb tisztaságú vegyületet megkülönböztetné a technika állásában ismertetett vegyülettől, így az az újdonság követelményének nemfelel meg.
Elkerülendő az újraszabadalmaztatás veszélyét, létfontosságú tehát az újdonság kérdésének, valamint a technika állásában foglaltak egyidejű és egzakt tisztázása - ami a szabadalmi elbíráló feladata -, hiszen csak az olyan találmányok vonhatók szabadalmi oltalom alá, amelyek valóban megfelelnek az újdonság világviszonylatban értendő szigorú kritériumának, és ezáltal új lehetőségeket rejtenek az ipari alkalmazhatóság területén.
Irodalom
Az 1995. évi XXXIII. törvény a találmányok szabadalmi oltalmáról
Európai Szabadalmi Egyezmény
Guidelines for Examination in the European Patent Office - Part C Guidelines for Substantive Examination
Reinhard Spangenberg: The Novelty of „Selection” Inventions - IIC, 1997, 28(6), p. 808-822
MIMOSA LEGAL adatbázis (CD-ROM): Az EPO Fellebbezési Tanácsának T 12/81, T 296/87, T 192/88, T 1048/92, T 600/95, T 1046/97, T 990/96 döntései.
* A tanulmány a Magyar Szabadalmi Hivatal felsőfokú iparjogvédelmi tanfolyamára készített szakdolgozat szerkesztett változata.